年幼的爱力克兄弟十分思念去世的母亲，不惜触犯炼金术中最大的禁忌，进行了人体炼成。可是炼成失败了，哥哥爱德华失去了左腿与右臂，弟弟阿尔冯斯失去了肉体，只能把灵魂附身在一副铠甲上。为了偿还他们自己的罪，找回失去的一切，兄弟二人踏上了寻找传说中的“贤者之石”的旅程。 　　几年后，一位右臂与左腿都是由“机械铠甲”替代的国家炼金术士出现在人们的眼前，他被称作“钢之炼金术师”。

　　由于童年的悲惨遭遇，直枝理树（堀江由衣 配音）的个性变得十分孤僻。长着一张娃娃脸，沉默寡言，没有朋友，这样的理树成为了大家眼里的怪胎。某一日，性格傲娇爱猫如命的枣铃（民安智惠 配音），正直开朗稳重可靠的枣恭介（绿川光 配音），四肢发达头脑简单的井之原真人（神奈延年 配音），成熟勇敢剑术一流的宫泽谦吾（织田优成 配音）四人出现在了绝望的理树面前。他们自称“Little Busters”，想要利用理树的力量来完成拯救世界的重任。 　　就这样，理树成为了LB中的一份子，整日奔波解决一些说来宏大但其实十分平

在偏僻的小村庄——雏见泽村过着愉快生活的少年前原圭一，得知了在这和平村庄中发生的分尸杀人案件。而此事件，又与被称为「御社神的作祟」的一连串离奇死亡案件有所关联。